НАДН гликолиза могут доставляться в митохондрии

Содержание

НАДН гликолиза могут доставляться в митохондрии

Молекулы НАДН, образованные в шестой реакции гликолиза, в зависимости от наличия кислорода имеют, как минимум, два пути своего дальнейшего превращения:

  • либо остаться в цитозоле и вступить в одиннадцатую реакцию гликолиза ( анаэробные условия),
  • либо проникнуть в митохондрию и окислиться в дыхательной цепи ( аэробные условия).

Челночные системы

Так как сама молекула НАДН через мембрану не проходит, то существуют специальные системы, принимающие атомы водорода от НАДН в цитоплазме и отдающие их в матриксе митохондрий. Эти системы получили название челночные системы .
Определены две основные челночные системы – глицеролфосфатная и малат-аспартатная.

Глицеролфосфатный челночный механизм

Ключевыми ферментами глицеролфосфатного челнока являются изоферменты глицерол-3-фосфат-дегидрогеназы – цитоплазматический и митохондриальный. Они отличаются своими коферментами: у цитоплазматической формы – НАД, у митохондриальной – ФАД.
В цитозоле метаболиты гликолиза – диоксиацетонфосфат и НАДН образуют глицерол-3-фосфат , поступающий в митохондрии. Там он окисляется с образованием ФАДН2. Далее ФАДН2 направляется в дыхательную цепь и используется для получения энергии. Таким образом, в результате действий челнока цитозольный НАДН+H + как бы \»превращается\» в митохондриальный ФАДН2.

Схема работы глицерол-фосфатной челночной системы

Этот челнок активен в печени, в белых скелетных мышцах и в бурой жировой ткани. Однако в гепатоците в состоянии покоя и после еды часть глицерол-3 фосфата в митохондрию не пойдет, а будет использоваться в цитозоле для синтеза фосфолипидов и триацилглицеролов.

Малат-аспартатный челночный механизм

Ключевыми ферментами этого челнока являются изоферменты малатдегидрогеназы – цитоплазматический и митохондриальный. Он является распространенным по всем тканям.
Этот механизм более сложен: постоянно идущие в цитоплазме при участии фермента аспартатаминотрансферазы ( АСТ ) реакции трансаминирования аспарагиновой кислоты с ?-кетоглутаратом поставляют оксалоацетат, который под действием цитозольного пула малатдегидрогеназы и за счет \»гликолитического\» НАДН восстанавливается до яблочной кислоты (малата).
Последняя антипортом с ?-кетоглутаратом проникает в митохондрии и, являясь метаболитом ЦТК, окисляется в оксалоацетат с образованием НАДН. Так как мембрана митохондрий непроницаема для оксалоацетата, то он при помощи аспартатаминотрансферазы трансаминируется до аспарагиновой кислоты, которая в обмен на глутамат выходит в цитозоль.
Таким образом, атомы водорода от цитозольного НАДН перемещаются в состав митохондриального НАДН.

http://biokhimija.ru/lekcii-po-biohimii/22-stroenie-obmen-uglevodov/114-chelnoki.html

МЕТАБОЛИЗМ ДИКАРБОНОВЫХ АМИНОКИСЛОТ И ГЛУТАМИНА

В спинном мозге наблюдается аналогичная картина, а периферическая нервная система содержит значительно меньше глутамата, глутамина, И-ацетиласпар- тата, чем головной мозг, а ГАМК почти отсутствует в периферических нервах позвоночных. При высоком уровне этих аминокислот в головном мозге метаболизм их также чрезвычайно быстрый.
Глутамат и аспартат
Особенностью метаболизма глутамата в нервной ткани является его тесная связь с интенсивно функционирующим в этом органе циклом трикарбоновых кислот (ЦТК), что и позволяет считать его промежуточным продуктом энергетического метаболизма. Так, уже через 30 мин после инъекции меченой глюкозы более 70% радиоактивности растворимой фракции приходится на долю глутамата и его производных. Этому способствует чрезвычайно быстрое взаимопревращение глутамата и а-кетоглута- рата в ЦНС. Высокий процент включения радиоактивности из глюкозы в аминокислоты мозга явился основанием для предположения, что утилизация глюкозы в этом органе в значительной степени происходит через биосинтез и окисление аминокислот.
Непосредственным предшественником для синтеза глутама-
та в мозге является а-кетоглутаровая кислота (схема 2.1), которая может превращаться в глутамат или путем прямого восста-новительного аминирования с участием глутаматдегидрогеназы (КФ 1.4.1.2, 1.4.1.3.), или путем переаминирования.
Схема 2.1. Образование и окисление глутамата в головном мозге (1—глутаматдегидрогеназа; 2 — аспартатаминотрансфераза; 3 — аланинаминотрансфераза; 4 — тирозинаминотрансфераза; 5 — трансаминаза ГАМК)
к оксиметил- <пируват
ит.д.
ас п а ртат
фу марат
НН3
Вне митохондрий действует другой циклический процесс образования аммиака, в котором аспартат реаминирует инозинмонофюсфат (схема 2.4).
Схема 2.4. Образование аммиака в цикле реаминирования ИМФ (1—аденилсукцинатсинтетаза; 2 — аденшсукцинатлиаза; 3 — аденилатдезаминаза)
аминокислоты— — ->глутамата—>аспартат
ИМФ-#—
фумарат«** сукциниладенилат
Известно, что биологические мембраны более проницаемы для глутамина, чем для глутамата, и глутаминаза может участвовать в превращении глутамина крови во внутриклеточный глутамат. Глутаминаза играет важную роль также в регуляции содержания глутамата в нервных окончаниях. Тот факт, что глутаминсинтетаза локализована в основном в глиальных клетках, а глутаминаза наиболее активна в нейронах, а также то, что глутамин оказался главным предшественником глутамата и ГАМК, выполняющих трансмиттерную функцию, послужил основанием для концепции о существовании глута-
47
минового цикла. Глутамат, поглощаясь глиальными клетками, превращается в глутамин в синтетазной реакции, последний входит в нейроны, образуя там глутаминовую кислоту. Таким образом, глутамин служит глиально-нейрональным транспортером глутамата.
Другой важной функцией глутамата является его участие в синтезе белков и биологически активных пептидов. Глутамат и глутамин составляют вместе от 8 до 10% общих аминокислотных остатков в гидролизате белков мозга. В частности, два хорошо изученных мозгоспецифичных белка — 3-100 и 14-3-2 — содержат особенно высокую долю глутаминовой кислоты. Глутамат является также составной частью ряда малых и средних регуляторных пептидов мозга. Это прежде всего глутатион и ряд у-глутамильных дипептидов. Некоторые нейропептиды содержат циклическое производное глутамата — пироглугамат в качестве 14-терминального остатка, который предохраняет эти пептиды от протеолиза. К таким пептидам относятся люлибе- рин, тнролиберин, нейротензин, бомбезин и др. (см. гл.9).
Введение глутамата в различные районы мозга приводит либо к судорожной активности, либо к распространяющейся депрессии, даже если количество его мало по сравнению с нормальной концентрацией глутамата в мозге. Глутамин не вызывает такого эффекта. При внутривенном введении глутамат может вызвать гибель клеток в определенных районах ЦНС, особенно вокруг желудочков мозга, где менее развит гематоэнцефаличе- ский барьер. Нейроны незрелых животных, у которых еще отсутствует высокоразвитый гематоэнцефалический барьер, также очень чувствительны к глутамату. Оральное введение больших количеств глутамата не действует на ЦНС большинства людей, а соли глутамата широко используются в качестве пищевой приправы. Однако у некоторых лиц обнаруживается повышенная чувствительность к глутамату натрия, он вызывает сенсорные и моторные нарушения, включая ощущение жжения, напряжение лица, боль в грудной клетке и головную боль. Эти симптомы известны как “синдром китайских ресторанов”, так как глутамат натрия широко используется в китайской кухне. Многие аналоги глутамата токсичны.
Остановимся на некоторых сторонах нейротрансмиттерной функции глутамата (более подробно она рассматривается в гл. 7 и 8) . Для того чтобы глутамат эффективно функционировал в качестве нейротрансмиттера, его модальная внеклеточная концентрация должна быть ниже той, которая вызывает деполяризацию мембран. В действительности она колеблется от 1 до 10
мкМ; такая низкая внеклеточная концентрация глутамата поддерживается активным транспортом в нейроны и особенно в глиальные клетки.
В процессе выхода глутамата в синаптическую щель концентрация его там значительно повышается — до 1 мМ. Последующий обратный захват глутамата нейронами и астроцитами осу-ществляется с участием Иа-зависимых высокоаффинных переносчиков, из синаптической щели глутамат удаляется в основном путем захвата астроцитами. Для функционирования глутамата в качестве нейротрансмиттера необходимо постоянное пополнение его пула в нервных окончаниях.
Предшественниками трансмиттерного пула глутамата могут быть глюкоза и а-кетоглутарат. Глутамат может также образовываться из орнитина и аргинина (через глутамат-полуальде- гид). Но основным источником нейротрансмиттерного глута- матного пула, по данным изотопных исследований, оказался глутамин, который синтезируется в основном в астроцитах, где локализована глутаминсинтетаза. Далее он легко транспортируется через мембрану астроцитов и с помощью активных переносчиков достигает нервных окончаний.
14-Ацетиласпарагииовая кислота
Одним из доминирующих компонентов пула свободных аминокислот мозга является Ы-ацетиласпарагиновая кислота (АцА)
СООН-СН2-СН-СООН
I
мн-со-сн,
Ее концентрация у большинства видов животных в два раза превышает таковую аспарагиновой кислоты. В ненейрональной ткани обнаружены только следы АцА. Она находится в более высокой концентрации в сером веществе по сравнению с белим, представлена также в периферической нервной системе, в сетчатке. Ее концентрация низка при рождении и повышается в процессе развития животного.
АцА образуется с участием ацетил-КоА. Энзим, катализирующий эту реакцию, очищен и изучен. Точная функция АцА в мозге еще не ясна, хотя имеются предположения, что она является частью внутриклеточного фиксированного пула анионов или резервуаром ацетильных групп, а также источником 1Ч-аце- тилированных конечных групп для синтеза определенных белков и пептидов мозга. Показано, что ацетильные группы экзогенной АцА кислоты служат предпочтительным источником углерода для синтеза жирных кислот в развивающемся мозге. В головном мозге оказалось два пространственно разобщенных фонда АцА: малый, высокоактивный, локализованный в глии, и большой, медленно обменивающийся, — в нейронах.
Гамма-аминомасляная кислота
Одним из главных компонентов пула свободных аминокислот головного мозга различных животных является у-аминомас- ляная кислота (ГАМК), продукт а-декарбоксилирования глутаминовой кислоты. Цикл превращений ГАМК в мозге включает три сопряженных энзиматические реакции, получившие название ГАМК-шунта (схема 2.5).
Схема 2.5. Схема ГАМК-шунта (1 — глутаматдекарбоксила- за; 2 — ГАМК-трансаминаза; 3 — дегидрогеназа янтарного полу- альдегида)
Он является ответвлением ЦТК на участке от а-кетоглутарата до сукцината. При участии фермента глутаматдекарбоксилазы (ГДК, КФ 4.1.1.15) отщепляется первый карбоксил Ь-глутами- новой кислоты с образованием ГАМК.
Этот энзим присутствует только в ЦНС и главным образом в сером веществе. ГДК синтезируется в нейрональной соме, а затем 50 очень быстро транспортируется вдоль аксона. ГДК нуждается в пиридоксальфосфате в качестве кофактора, как большинство других декарбоксилаз аминокислот. Кофактор прочно связан с энзимом. Молекулярная масса энзима 85 кД, К** для глутамата около 0,7 мМ, а Км для пиридоксальфосфата 0,05 М. ГДК специфичен для глутамата, слабо взаимодействует с аспарагиновой кислотой. Скорость ГДК-реакции — лимитирующая ступень синтеза ГАМК. Уровень ГАМК в различных областях нервной системы регулируется действием ГДК и при нормальных условиях мало зависит от действия энзимов деградации ГАМК. ГДК является маркером ГАМК-ергических синапсов.
Энзимы катаболизма ГАМК локализованы отдельно от ГДК. ГАМК-трансаминаза (ГАМК-Т, КФ 2.6.1.19) находится в сером веществе мозга, но встречается также и в других тканях. Она также требует пиридоксальфосфат в качестве кофактора и связана с ним прочно. ГАМК-Т обнаружена в митохондриях, в то время как ГДК и ГАМК локализованы в синаптосомах. Км ГАМК-Т для всех субстратов очень высока.
Конечный энзим шунта — дегидрогеназа янтарного полу аль-дегида — превращает янтарный полуальдегид в янтарную кислоту. Он распространен в ЦНС там же, где и ГАМК-Т. Это митохондриальный энзим, который специфичен для янтарного полуальдегида и НАД+, активируется сульфгидрильными реагентами и подавляется субстратом при концентрации последнего выше Ю
4М.
ГАМК является наиболее широко распространенным медиатором торможения в нервной системе. У млекопитающих она локализована в нервных окончаниях тормозных нейронов ЦНС. ГАМК тормозит биоэлектрическую активность не только головного мозга позвоночных, но и нервных цепочек и ганглиев беспозвоночных животных. Соответственно ГАМК и ферменты ее обмена также локализованы в нервных структурах беспо-звоночных, совпадающих с расположением тормозных синапсов. Физиологическое действие ГАМК обусловлено взаимодействием со специальными рецепторами и рассматривается далее в гл.7 и 8.

http://bib.social/biologiya_1092/metabolizm-dikarbonovyih-aminokislot-93332.html

научная статья по теме МАЛАТ-АСПАРТАТНЫЙ ШУНТ В РЕАКЦИЯХ АДАПТАЦИИ НЕЙРОНОВ К УСЛОВИЯМ ИШЕМИИ: МОЛЕКУЛЯРНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ И РЕГУЛЯЦИИ Медицина и здравоохранение

Цена:
Авторы работы:
Научный журнал:
Год выхода:

Текст научной статьи на тему «МАЛАТ-АСПАРТАТНЫЙ ШУНТ В РЕАКЦИЯХ АДАПТАЦИИ НЕЙРОНОВ К УСЛОВИЯМ ИШЕМИИ: МОЛЕКУЛЯРНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ И РЕГУЛЯЦИИ»

НЕЙРОХИМИЯ, 2012, том 29, № 1, с. 28-34
МАЛАТ-АСПАРТАТНЫЙ ШУНТ В РЕАКЦИЯХ АДАПТАЦИИ НЕЙРОНОВ К УСЛОВИЯМ ИШЕМИИ: МОЛЕКУЛЯРНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ И РЕГУЛЯЦИИ
© 2012 г. И. Ф. Беленичев, Ю. М. Колесник, С. В. Павлов, Е. П. Соколик*, Н. В. Бухтиярова
Запорожский государственный медицинский университет
Острая или хроническая ишемия мозговой ткани обуславливает целый каскад патобиохимических реакций, которые в конечном итоге приводят к развитию очагового неврологического дефицита, дис-циркуляторной энцефалопатии или к гибели больного. В различные сроки ишемии (1 ч, 6 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 120 ч и 21 сут) установлено, что в период наибольших ишемических нарушений (24—72 ч) наблюдается гиперпродукция лактата на фоне угнетения гексокиназы (ГК) — фермента, катализирующего первую \»пусковую\» реакцию гликолиза. Рост малата с повышением активности митохондриальной (мМДГ) и цитозольной (цМДГ) малатдегидрогеназ в первые часы церебральной ишемии свидетельствует об активации малат-аспартатного челночного механизма транспорта восстановленных эквивалентов в митохондрии. Угнетение продукции малата и активности НАД-зависимой малатдегидроге-назы (НАД-МДГ-мх) коррелирует с падением АТФ, ЖР-70 и фактора, индуцируемого гипоксией (Н!Р-1а), а также со степенью неврологических нарушений. Можно предположить, что в ответ на формирование ишемии головного мозга экспрессируется Н!Р-1а, который инициирует запуск компенсаторных механизмов выработки энергии. В дальнейшем регуляция этих процессов переключается на ЖР-70, который \»пролонгирует\» действие Н!Р-1а, а также самостоятельно поддерживает экспрессию активности НАД-МДГ-мх, тем самым длительно поддерживая активность малат-аспартат-ного челночного механизма.
Ключевые слова: ишемия головного мозга, компенсаторные шунты продукции энергии, митохондриаль-но-цитозольный транспорт энергии, белки теплового шока.
Сосудистые заболевания головного мозга — одна из ведущих причин смертности и инвалидиза-ции населения всего мира. Окклюзия сосудов, питающих головной мозг, является начальным звеном в цепочке неблагоприятных изменений, которые приводят к грубым нарушениям метаболизма нейронов, структурно-функциональным изменениям, нередко заканчивающимся гибелью нервных клеток. Острая или хроническая ишемия мозговой ткани обуславливает целый каскад патобиохими-ческих реакций, которые в конечном итоге приводят к развитию очагового неврологического дефицита, дисциркуляторной энцефалопатии или к гибели больного [1, 2]. Тесная взаимосвязь нарушений энергетического и пластического обмена и их влияние на течение и прогноз заболевания нередко не учитываются при разработке схем лечения, а основой патогенетической терапии считается восстановление гемодинамики. В последнее время нарушениям энергетического метаболизма и воз-
* Адресат для корреспонденции: Украина, Запорожье, пр. Маяковского, 26, 69035, раб. тел: (0612) 24-64-69, моб. тел: +380970594381; факс: (0612) 33-60-07, e-mail: sokolikep@gmail.com.
можностям его коррекции уделяется большое внимание [3, 4]. Многие ученые считают, что метаболическая терапия, осуществляемая как в острый период инсульта, так и в восстановительный, является мощным превентивным фактором по отношению к повторным инсультам, инвалидизации больных и их гибели [5, 6].
Фундаментальными исследованиями процессов энергопродукции в условиях ишемии установлено, что получение энергии осуществляется путем анаэробного гликолиза, реакции которого завершаются образованием только 2 молекул АТФ и накоплением лактата [7, 8]. На начальном этапе церебральной ишемии любой этиологии в митохондриях снижается скорость аэробного окисления. Это ведет к уменьшению количества АТФ и возрастанию содержания АДФ и АМФ и, как следствие, к снижению коэффициента [АТФ]/([АДФ] + [АМФ]). При низком соотношении [АТФ]/([АДФ] + [АМФ]) активируется гексо-киназа (ГК), что позволяет резко увеличить пропускную способность реакций анаэробного гликолиза. Клетка в этих условиях расходует гликоген, обеспечивая себя энергией за счет бескислородно-
го распада глюкозы [9, 10]. На этом этапе еще может идти адаптация к гипоксии и стабилизация энергообмена. Однако такая стабилизация обычно бывает недолгой и сопровождается достаточно быстрым истощением запасов гликогена, и анаэробный гликолиз не способен длительное время и в полном объеме обеспечивать энергетические нужды головного мозга. Конечный продукт гликолиза — лактат, нарастание которого провоцирует внутриклеточный ацидоз. На ранних этапах ишемии клеточный ацидоз можно рассматривать в качестве защитной реакции, так как снижение рН оказывает стабилизирующее действие на клеточные мембраны. Однако прогрессирование ацидоза вызывает денатурацию некоторых белков и формирование в цитоплазме зерен, что проявляется в появлении помутнения цитоплазмы (\»мутное набухание\», \»зернистая дистрофия\») [11]. Усиленное освобождение лактата при гипоксии дает метаболический лактатацидоз, который блокирует активность генов, что лимитирует адаптацию. На этой стадии гипоксии в клетке формируется истинный дефицит АТФ, поскольку аэробный механизм не реализуется из-за кислородного дефицита, а анаэробный — из-за ацидоза [7, 9, 12]. В связи с этим устойчивость к гипоксии формируется за счет перестройки энергетических путей, предполагающей мобилизацию механизмов поставки протонов для окислительного фосфорилирования и экономного использования недостающего кислорода. Считается, что основным из таких путей является сукцинатоксидазный, и многие компенсаторные механизмы направлены на анаэробный синтез сукцината (трансаминазный цикл М.И. Кондра-шовой, цикл Робертса и др.). Поэтому на рубеже 80-90-х годов прошлого столетия метаболической терапии придавали важное значение в качестве превентивного фактора по отношению к повторным инсультам, инвалидизации больных и их гибели как в острый период инсульта, так и в восстановительный [13].
Однако клиническое применение препаратов янтарной кислоты (реамбирин, янтавит, поли-сар, цитофлавин и др.) показало их низкую терапевтическую эффективность в условиях острой церебральной ишемии. В последнее время благодаря революционным открытиям в области молекулярной биологии был приподнят занавес таинственности, скрывающий значение регулятор-ных белков в функционировании многих звеньев энергетического метаболизма. Так, в последнее время рядом экспериментальных работ установлена активация в условиях ишемии генов, кодирующих синтез фактора, индуцируемого гипоксией (НШ-1) и особенно его субъединицы НШ-1Ъ (120 кДа). НШ-1Ъ в условиях ишемии отвечает за экспрессию гена эритропоэтина и еще приблизи-
тельно 60 генов, продукты которых участвуют в таких процессах, как пролиферация, апоптоз, ангио-генез, стабилизации белковых молекул в условиях оксидативного стресса. Кроме того, в последнее время появились данные о роли белков теплового шока (Н8Р) в стабилизации НШ-1Ъ при церебральной ишемии, сопровождающейся интенсификацией процессов свободнорадикального окисления, смещением тиол-дисульфидного равновесия, развитием нитрозирующего стресса, глу-таматной эксайтотоксичности [14—16]. Н8Р индуцируются в клетках всех живых организмов в ответ на действие многочисленных стрессовых факторов, таких, как тепловой шок, гипоксия, ишемия, метаболические нарушения, вирусная инфекция и воздействия фармакологических агентов. Гены этих белков активируются не только в условиях стресса, но и в ходе основных процессов клеточной жизнедеятельности, пролиферации, диффе-ренцировки и апоптоза [17, 18].
Учитывая, что представления о доминирующей роли сукцинатоксидазного механизма сформулированы на обобщении результатов опытов с изолированными органами, культурами тканей при ишемии и гипоксии разной степени выраженности, представилось целесообразным изучить состояние лимитирующих звеньев энергетического обмена и компенсаторных метаболических шунтов и механизмов их молекулярной регуляции при ишемии головного мозга. При этом одновременное исследование различных метаболических процессов и уровня белков теплового шока (Н8Р-70) и субъединицы НШ-1а дает информацию о направленности и степени изменений этих процессов. Учитывая вышеизложенное, цель настоящего исследования — исследование показателей, характеризующих состояние транспортных систем поставки восстановительных эквивалентов и субстратов окисления в митохондрии, цикла Кребса, тканевого дыхания, а также изучение фондов мак-роэргических фосфатов (АТФ), активности ферментов, регулирующих митохондриально-цито-зольный транспорт энергии, содержания Н8Р-70 и НШ-1а в митохондриях головного мозга монгольских песчанок с моделированием острой церебральной ишемией (ОЦИ).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Нарушение мозгового кровообращения моделировали путем необратимой односторонней перевязки сонной артерии у монгольских песчанок (Мепопе8 ишсиМиз) массой 65—70 г, которые по данным литературы последних лет наиболее часто используются для моделирования нарушения мозгового кровообращения, что обусловлено разъединением большого круга кровообращения и слабо
развитой системой коллатерального кровообращения [19].
Все экспериментальные процедуры проводили согласно требованиям, взятым из \»Положения про использование животных в биомедицинских исследованиях\». Животных выводили из эксперимента под тиопентал-натриевым наркозом (40 мг/кг) внутрибрюшинно.
Биохимические исследования головного мозга поводили через 1 ч, 6 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 120 ч и 21 сут ишемии. Для этого обогащенную фракцию нейронов путем дифференцированного ультрацентрифугирования разделяли на две фракции — цито-зольную и митохондриальную. Центрифугирование проводили при 60000 g в рефрижераторной центрифуге Centrifuge 5804R (Eppendorf, Germany). В полученных цитозольной и митохондриаль-ных фракциях спектрофотометрически исследовали следующие показатели: уровень активности митохондриальной и цитозольной НАД- и НАДФ-зависимых малатдегидрогеназ (мМДГ и цМДГ); сукцинатдегидрогеназы (СДГ), митохондриальной аспартатаминотрансферазы (АсТ), цитохро-моксидазы (Ц
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Пoхожие научные работы по теме «Медицина и здравоохранение»

БЕЛЕНИЧЕВ И.Ф., БУХТИЯРОВА Н.В., КОЛЕСНИК Ю.М., ПАВЛОВ С.В., СОКОЛИК Е.П. — 2011 г.

http://naukarus.com/malat-aspartatnyy-shunt-v-reaktsiyah-adaptatsii-neyronov-k-usloviyam-ishemii-molekulyarno-biohimicheskie-mehanizmy-aktiva

Глицерол-фосфатной и малат-аспартатный челночные механизмы

НАДН гликолиза могут доставляться в митохондрии

Молекулы НАДН, образованные в шестой реакции гликолиза, в зависимости от наличия кислорода имеют, как минимум, два пути своего дальнейшего превращения:

  • либо остаться в цитозоле и вступить в одиннадцатую реакцию гликолиза (анаэробные условия);
  • либо проникнуть в митохондрию и окислиться в дыхательной цепи (аэробные условия).

Челночные системы

Так как сама молекула НАДН через мембрану не проходит, то существуют специальные системы, принимающие атомы водорода от НАДН в цитоплазме и отдающие их в матриксе митохондрий. Эти системы получили название челночные системы.
Определены две основные челночные системы — глицеролфосфатная и малат-аспартатная. На основании наличия алкогольдегидрогеназы во многих тканях, в том числе и в нервной, дискутируется вопрос о существовании этанол-ацетальдегидной челночной системы, однако однозначных экспериментальных доказательств пока не получено.

Глицеролфосфатный челночный механизм

Ключевыми ферментами глицеролфосфатного челнока являются изоферменты глицерол-3-фосфат-дегидрогеназы — цитоплазматический и митохондриальный. Они отличаются своими коферментами: у цитоплазматической формы — НАД, у митохондриальной — ФАД.
В цитозоле метаболиты гликолиза — диоксиацетонфосфат и НАДН образуют глицерол-3-фосфат, поступающий в матрикс митохондрий. Там он окисляется с образованиемФАДН2. Далее ФАДН2 направляется в дыхательную цепь и используется для получения энергии. Таким образом, в результате действий челнока цитозольный НАДН+H + как бы «превращается» в митохондриальный ФАДН2.
Этот челнок активен в печени и белых скелетных мышцах и необходим для получения энергии из глюкозы при работе клетки. Однако, если в клетке имеется избыток энергии (состояние покоя, после еды), то часть глицерол-3 фосфата в митохондрию не пойдет, а будет использоваться в цитозоле гепатоцитов для синтеза фосфолипидов и триацилглицеролов.

Малат-аспартатный челночный механизм

Ключевыми ферментами этого челнока являются изоферменты малатдегидрогеназы — цитоплазматический и митохондриальный. Он является распространенным по всем тканям.
Этот механизм более сложен: постоянно идущие в цитоплазме при участии фермента аспартатаминотрансферазы (АСТ) реакции трансаминирования аспарагиновой кислоты с ?-кетоглутаратом поставляют оксалоацетат, который под действием цитозольного пула малатдегидрогеназы и за счет «гликолитического» НАДН восстанавливается до яблочной кислоты (малата).
Последняя антипортом с ?-кетоглутаратом проникает в митохондрии и, являясь метаболитом ЦТК, окисляется в оксалоацетат с образованием НАДН. Так как мембрана митохондрий непроницаема для оксалоацетата, то он при помощи аспартатаминотрансферазы трансаминируется до аспарагиновой кислоты, которая в обмен на глутамат выходит в цитозоль.
Таким образом, атомы водорода от цитозольного НАДН перемещаются в состав митохондриального НАДН.

http://terra-medica.ru/wiki/%D0%93%D0%BB%D0%B8%D1%86%D0%B5%D1%80%D0%BE%D0%BB-%D1%84%D0%BE%D1%81%D1%84%D0%B0%D1%82%D0%BD%D0%BE%D0%B9_%D0%B8_%D0%BC%D0%B0%D0%BB%D0%B0%D1%82-%D0%B0%D1%81%D0%BF%D0%B0%D1%80%D1%82%D0%B0%D1%82%D0%BD%D1%8B%D0%B9_%D1%87%D0%B5%D0%BB%D0%BD%D0%BE%D1%87%D0%BD%D1%8B%D0%B5_%D0%BC%D0%B5%D1%85%D0%B0%D0%BD%D0%B8%D0%B7%D0%BC%D1%8B

Фармакологическая модуляция кардиопротектором ангиолином компенсаторного малат-аспартатного шунта энергетического метаболизма в условиях экспериментального инфаркта миокарда Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Кучеренко Л. И., Нагорная Е. А., Беленичев И. Ф., Мазур И. А., Авраменко Н. А.

В НПО «Фарматрон» создан кардиопротектор оригинальной структуры (р)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат) Ангиолин и его лекарственная форма 2,5% раствор для инъекций. Назначение Ангиолина животным с питуитрин-изадриновым инфарктом миокарда в дозе 50 мг/кг приводило к нормализации энергетического метаболизма сердца за счет интенсификации аэробных реакций и компенсаторной активации малат-аспартатного шунта, снижению анаэробного гликолиза, улучшению функции митохондрий, более экономному расходованию субстратов окисления и активации транспорта энергии. Так, в миокарде животных с инфарктом миокарда , получавших « Ангиолин », регистрировалось увеличение продукции АТФ на фоне увеличения уровня таких участников малат-аспартатного шунта, как малат, аспартат, глутамат и активации малатдегидрогеназы, а также увеличения содержания изоцитрата и уменьшения уровня лактата по сравнению с группой нелеченных животных. В миокарде животных на фоне введения Ангиолина происходило увеличение содержания гликогена, глюкозо-6-фосфата и увеличение активности митохондриальной и цитозольной креатинфосфокиназы. Таким образом, назначение Ангиолина в условиях инфаркта миокарда формирует устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии за счет перестройки энергетических путей, предполагающей мобилизацию механизмов поставки протонов для окислительного фосфорилирования и экономного использования недостающего кислорода. Применение Ангиолина по силе терапевтического действия достоверно превосходит эффективность рефенс-препарата милдроната (100 мг/кг).

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Кучеренко Л.И., Нагорная Е.А., Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Авраменко Н.А.,

PHARMACOLOGICAL MODULATION OF COMPENSATORY MALATE-ASPARTATE SHUTTLE OF ENERGY METABOLISM BY METABOLITOTROPIC CARDIOPROTECTOR ANGIOLIN IN EXPERIMENTAL MYOCARDIAL INFARCTION

Cardioprotector Angiolin with original structure 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate (S)-2,6-diaminohexanoic acid and its dosage form 2,5% solution for injection were developed by Scientific and Production Corporation \»Pharmatron\». Angiolin administration in dose of 50 mg/kg to the animals with pituitrin-isadrin myocardial infarction resulted in normalization of energy metabolism of the heart due to intensification of aerobic reactions and compensatory activation of malate-aspartate shuttle, in decrease of anaerobic glycolysis and improvement of mitochondria functions, saving use of oxidation substrates and activation of energy transport. Thus, in myocardium of the animals with myocardial infarction which received Angiolin the increase of ATP production was noted against the background of the increase of levels of such malate-aspartate shuttle components as malate, aspartate, glutamate and malate dehydrogenase activation as well as isocitrate content growth and lactate level decrease as compared with untreated animals group. Increase of glycogen and glucose 6-phosphate contents, increase of mitochondrial and cytosolic creatine phosphokinase activity took place in animals\’ myocardium when administrating Angiolin. Thus Angiolin administration at myocardial infarction forms resistance of cardiac hystiocytes to hypoxia due to energy pathways change which supposes mobilization of mechanisms of protons supply for oxidative phosphorylation and saving use of deficient oxygen. Angiolin therapeutical efficiency significantly exceeds the efficiency of reference drug Mildronate (100 mg/kg).

Текст научной работы на тему «Фармакологическая модуляция кардиопротектором ангиолином компенсаторного малат-аспартатного шунта энергетического метаболизма в условиях экспериментального инфаркта миокарда»

УДК 615.31:547.03 DOI 10.12737/5005
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ МОДУЛЯЦИЯ КАРДИОПРОТЕКТОРОМ АНГИОЛИНОМ КОМПЕНСАТОРНОГО МАЛАТ-АСПАРТАТНОГО ШУНТА ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО МЕТАБОЛИЗМА В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО
Л.И. КУЧЕРЕНКО*, Е.А. НАГОРНАЯ**, И.Ф. БЕЛЕНИЧЕВ*, И.А. МАЗУР*, Н.А. АВРАМЕНКО*
*Запорожский государственный медицинский университет, пр. Маяковского, 26, г. Запорожье, Украина, 69035 **.Национальный медицинский университет им. А. Богомольца, бульвар Т. Шевченко, 13, Киев, Украина,01601
Аннотация. В НПО «Фарматрон» создан кардиопротектор оригинальной структуры (р)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат) Ангиолин и его лекарственная форма — 2,5% раствор для инъекций. Назначение Ангио-лина животным с питуитрин-изадриновым инфарктом миокарда в дозе 50 мг/кг приводило к нормализации энергетического метаболизма сердца за счет интенсификации аэробных реакций и компенсаторной активации малат-аспартатного шунта, снижению анаэробного гликолиза, улучшению функции митохондрий, более экономному расходованию субстратов окисления и активации транспорта энергии. Так, в миокарде животных с инфарктом миокарда, получавших «Ангиолин», регистрировалось увеличение продукции АТФ на фоне увеличения уровня таких участников малат-аспартатного шунта, как малат, ас-партат, глутамат и активации малатдегидрогеназы, а также увеличения содержания изоцитрата и уменьшения уровня лактата по сравнению с группой нелеченных животных. В миокарде животных на фоне введения Ангиолина происходило увеличение содержания гликогена, глюкозо-6-фосфата и увеличение активности митохондриальной и цитозольной креатинфосфокиназы. Таким образом, назначение Ангиолина в условиях инфаркта миокарда формирует устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии за счет перестройки энергетических путей, предполагающей мобилизацию механизмов поставки протонов для окислительного фосфорилирования и экономного использования недостающего кислорода. Применение Ангиолина по силе терапевтического действия достоверно превосходит эффективность рефенс-препарата — милдроната (100 мг/кг).
Ключевые слова: метаболитотропные кардиопротекторы, Ангиолин, инфаркт миокарда, энергетический метаболизм.
PHARMACOLOGICAL MODULATION OF COMPENSATORY MALATE-ASPARTATE SHUTTLE OF ENERGY METABOLISM BY METABOLITOTROPIC CARDIOPROTECTOR ANGIOLIN IN EXPERIMENTAL MYOCARDIAL INFARCTION
L.I. KUCHERENKO*, E.A.NAGORNAYA**, I.F. BELENICHEV*, I.A. MAZUR*, N.A. AVRAMENKO*
* Zaporozhye State Medical University Ave Mayakovsky, 26, Zaporozhye, Ukraine, 69035 ** National Medical University. Bogomoletz boulevard Shevchenko, 13, Kyiv, Ukraine, 01601
Abstract. Cardioprotector Angiolin with original structure 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate (S)-2,6-diaminohexanoic acid and its dosage form — 2,5% solution for injection — were developed by Scientific and Production Corporation \»Pharmatron\». Angiolin administration in dose of 50 mg/kg to the animals with pituitrin-isadrin myocardial infarction resulted in normalization of energy metabolism of the heart due to intensification of aerobic reactions and compensatory activation of malate-aspartate shuttle, in decrease of anaerobic glycolysis and improvement of mitochondria functions, saving use of oxidation substrates and activation of energy transport. Thus, in myocardium of the animals with myocardial infarction which received Angiolin the increase of ATP production was noted against the background of the increase of levels of such malate-aspartate shuttle components as malate, aspartate, glutamate and malate dehydrogenase activation as well as isocitrate content growth and lactate level decrease as compared with untreated animals group. Increase of glycogen and glucose 6-phosphate contents, increase of mitochondrial and cytosolic creatine phosphokinase activity took place in animals\’ myocardium when administrating Angiolin. Thus Angiolin administration at myocardial infarction forms resistance of cardiac hystiocytes to hypoxia due to energy pathways change which supposes mobilization of mechanisms of protons supply for oxidative phosphorylation and saving use of deficient oxygen. Angiolin therapeutical efficiency significantly exceeds the efficiency of reference drug Mildronate (100 mg/kg).
Key words: metabolitotropic cardioprotectors, Angiolin, myocardial infarction, energy metabolism.
Одной из сложных клинических проблем является интенсивная терапия в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ). Именно в этот период проводится большая группа реанимационных мероприятий [1,14,16]. В соответствии с современными представлениями о патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС) и ее грозных проявлений — инфаркта миокарда, одним из наиболее важных его звеньев является нарушение метаболизма миокарда, характеризующееся снижением уровня высокоэнергетических фосфатов, накоплением потенциально токсичных продуктов метаболизма, таких, как лактат, ионы Н+, свободные кислородные радикалы, а также накоплением ионов (натрия и кальция), приводящим к морфологическому повреждению и, в конце концов, к гибели клетки [6-10,15]. В 70-80 гг. прошлого столетия
И.С. Чекманом (1978), В.В. Гацурой (1982) сформулирована концепция метаболической терапии [8], положившей начало разработке метаболитотропных кардиопротекторов, которые способны прерывать или уменьшать каскад неблагоприятных метаболических реакций, вызванных ишемией, и оказывать защитное действие на миокард [6-10,12-15]. Однако, выбор средств метаболической кардиопротекции, применяемых в клинической практике, ограничен милдронатом, триметазидином, мексидолом, рибоксином, АТФ-лонгом [8,10]. С начала 90-х в клиническую практику в качестве мета-болитотропного препарата вошел производный 1,2,4-триазола — тиотриазолин [6-10]. Вместе с тем, в теоретическом плане еще не ясна роль нарушений отдельных лимитирующих звеньев энергетического обмена и компенсаторных
метаболических путей, а также молекулярных механизмов их регуляции в формировании ишемического повреждения миокарда и эндогенной кардиопротекции. До конца не изучена роль эндотелия в патогенезе ИБС и возможности фармакологического воздействия на его функциональное состояние, что представляет значительный теоретический и практический интерес для метаболитотропной кардиопротекции. Проведенный целенаправленный поиск веществ с кар-диопротективной активностью среди 38 новых производных
1,2,4-триазолил-5-тиокарбоновых кислот, полученных в результате химической модификации молекулы тиотриазоли-на, завершился созданием потенциального препарата Ангиолин — р)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат [4]. В результате многочисленных экспериментальных исследований было установлено, что Ангиолин проявляет выраженные кардиопротективные, эн-дотелиопротективные, противоишемические, антиоксидант-ные свойства [9,12,13].
Цель исследования — изучение влияния курсового назначения Ангиолина (2,5% раствор для инъекций) на состояние компенсаторного малат-аспартатного шунта энергетического метаболизма миокарда при моделировании инфаркта миокарда.
Материалы и методы исследования. Опыты выполнены на 40 крысах линии Вистар массой 190-210 г, полученных из питомника Института фармакологии и токсикологии АМН Украины. Все манипуляции были проведены согласно положению об использовании животных в биомедицинских опытах (Страсбург, 1986г., с изменениями, внесенными в 1998 г.). ИМ моделировали поэтапным введением изадрина и питуитрина по схеме: питуитрин — 0,5 Ед/кг
— внутрибрюшинно, через 20 мин. подкожно вводили изад-рин — 100мг/кг, через 6 часов инъекция изадрина повторялась и через 24 часа вводились оба агента в тех же дозах [2,6,11]. В работе использовался питуитрин для инъекций производства AB «Endokrininiai» (Литва) и изадрин производства «Sigma» (USA). Параллельно с формированием инфаркта вводили исследуемые препараты 3-х кратно внутрибрюшинно в течение суток за 30 мин. до инъекции питуитрина и изадрина: Ангиолин в дозе 50мг/кг, рефе-ренс-препарат милдронат — 100 мг/кг [8]. Всего было четыре группы животных:
1) интактные (10 крыс);
2) контрольные — нелеченные с ИМ (10 крыс);
3) животные с ИМ, получавшие Ангиолин (10 крыс);
4) животные с ИМ, получавшие референс-препарат милдронат — стандарт метаболитотропной кардиопротекции (10 крыс).
Животных выводили из эксперимента через 60 мин после последней инъекции изадрина под тиопенталовым наркозом (40 мг/кг).
Сердце быстро выделяли и фиксировали в жидком азоте. Методом дифференциального центрифугирования на рефрижераторной центрифуге Sigma 3-30k (Германия) выделяли цитозольную и митохондриальные фракции. Состояние энергетического обмена (продукция и транспорт энергии) определяли по уровню наиболее значимых интермедиатов — АТФ, АДФ, АМФ, лактата, пирувата, мала-та, изоцитрата, гликогена, глюкозо-6-фосфата, а также по активности цитозольной и митохондриальной креатин-фосфокиназы (КФК-цт; КФК-мх) [2,3,5,6,11]. Об активности компенсаторного шунта энергопродукции — малат-аспартатном челноке — судили по активности малатдегидро-геназы (МДГ) и содержанию малата, аспартата и глутамата
[3,5]. Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета анализа программы статистической обработки результатов, версии Microsoft Office Excel 2003. Данные представлены в виде выборочного среднего значения±стандартная ошибка среднего значения. Проверку на нормальность распределения осуществляли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Достоверность отличий между экспериментальными группами оценивали с помощью U- критерия Уитни-Манна компьютерной программы «STATISTICA® for Windows 6.0» (StatSoft Inc., № AXXR712D833214FAN5).
Влияние Ангиолина и референс-препарата на показатели энергетического обмена и малат-аспартатного шунта при экспериментальном инфаркте миокарда (ИМ) (M±m)
Свидетельство о регистрации СМИ Эл № ФС77-52970

http://cyberleninka.ru/article/n/farmakologicheskaya-modulyatsiya-kardioprotektorom-angiolinom-kompensatornogo-malat-aspartatnogo-shunta-energeticheskogo

Малат аспартатный шунт это

МАЛАТ-АСПАРТАТНЫЙ ШУНТ В РЕАКЦИЯХ АДАПТАЦИИ НЕЙРОНОВ К УСЛОВИЯМ ИШЕМИИ: МОЛЕКУЛЯРНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ И РЕГУЛЯЦИИ
Острая или хроническая ишемия мозговой ткани обуславливает целый каскад патобиохимических реакций, которые в конечном итоге приводят к развитию очагового неврологического дефицита, дисциркуляторной энцефалопатии или к гибели больного. В различные сроки ишемии (1 ч, 6 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 120 ч и 21 сут) установлено, что в период наибольших ишемических нарушений (24—72 ч) наблюдается гиперпродукция лактата на фоне угнетения гексокиназы (ГК) — фермента, катализирующего первую \»пусковую\» реакцию гликолиза. Рост малата с повышением активности митохондриальной (мМДГ) и цитозольной (цМДГ) малатдегидрогеназ в первые часы церебральной ишемии свидетельствует об активации малат-аспартатного челночного механизма транспорта восстановленных эквивалентов в митохондрии. Угнетение продукции малата и активности НАД-зависимой малатдегидрогеназы (НАД-МДГ-мх) коррелирует с падением АТФ, HSP-70 и фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-la), а также со степенью неврологических нарушений. Можно предположить, что в ответ на формирование ишемии головного мозга экспрессируется HIF-la, который инициирует запуск компенсаторных механизмов выработки энергии. В дальнейшем регуляция этих процессов переключается на HSP-70, который \»пролонгирует\» действие HIF-la, атакже самостоятельно поддерживает экспрессию активности НАД-МДГ-мх, тем самым длительно поддерживая активность малат-аспартатного челночного механизма.
Издание: Нейрохимия
Год издания: 2012
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2012.-N 1.-С.28-34. Библ. 25 назв.
Просмотров: 247

http://www.fesmu.ru/elib/Article.aspx?id=258774

Лекции по биохимии углеводов (стр. 5 из 11)

Так как внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для НАДН2 , восстановленный в гликолизе НАДН2 , передает свои водороды на дыхательную цепь митохондрий с помощью специальных систем, назы­ваемых «челночными». Известны 2 челночные системы: малат-аспартатная и глицерофосфатная.
1. Малат-аспартатный челнок является универсальным, работает в печени, почках, сердце.
Глицерофосфатный челночный механизм. Работает в белых скелетных мышцах , мозге, в жировой ткани, гепатоцитах .

Малат-аспартатный челнок энергетически более эффективе­н, так как передаёт водород в дыхательную цепь через митохондриальный НАД, соотношение Р/О равно 3, синтезируется 3 АТФ.
В глицерофосфатный челнок передаёт водород в дыхательную цепь через ФАД на KoQ, соотношение Р/О равно 2, синтезируется 2 АТФ.
Пластическое значение катаболизма глюкозы
При ка­таболизме глюкоза может выполнять пластические функции. Метаболиты гликолиза ис­пользуются для синтеза новых соединений. Так, фруктозо-6ф и 3-ФГА участвуют в образовании рибозо-5-ф (компонент нуклеотидов); 3-фосфоглицерат может включаться в синтез ами­нокислот, таких как серии, глицин, цистеин. В печени и жировой ткани Ацетил-КоА исполь­зуется при биосинтезе жирных кис­лот, холестерина, а ДАФ для синтеза глицерол-3ф.
Эффект Пастера – снижение скорости потребления глюкозы и накопления лактата в присутствии кислорода.
Эффекта Пастера объясняется наличием конкуренции между ферментами аэробного (ПВК ДГ, ПВК карбоксилаза, ферменты цепи окислительного фосфорилирования) и анаэробного (ЛДГ) пути окисления за общий метаболит ПВК и кофермент НАДН2 .
· Без О2 митохондрии не потребляют ПВК и НАДН2 , в результате их концентрация в цитоплазме повышается и они идут на образование лактата. Так как анаэробный гликолиз дает из 1 глюкозы только 2 АТФ, для образования достаточного количества АТФ необходимо много глюкозы (в 19 раз больше чем в аэробных условиях).
· В присутствии О2 , митохондрии выкачивают ПВК и НАДН2 из цитоплазмы, прерывая реакцию образования лактата. При аэробном окислении из 1 глюкозы образуется 38 АТФ, соответственно для образования достаточного количества АТФ необходимо мало глюкозы (в 19 раз меньше чем в анаэробных условиях).

МЕТАБОЛИЗМ ФРУКТОЗЫ И ГАЛАКТОЗЫ
Фрук­тоза и галактоза наряду с глюкозой используются для получения энергии или синтеза веществ: гликогена, ТГ, ГАГ, лактозы и др.
Значительное количество фруктозы, образу­ющееся при расщеплении сахарозы, превраща­ется в глюкозу уже в клетках кишечника. Часть фруктозы поступает в печень.
Метаболизм фруктозы в клетке начинает­ся с реакции фосфорилирования:
1. Фруктокиназа (АТФ: фруктоза-1-фосфотрансфераза) фосфорилирует только фруктозу, имеет к ней высокое сродство. Содержится в печени, почках, кишечнике. Инсулин не влияет на ее активность.

2. Альдолаза В (фруктозо: ГА-лиаза) есть в печени, расщепляет фруктозо-1ф (фруктозо-1,6ф) до глицеринового альдегида (ГА) и диоксиацетонфосфата (ДАФ).

3. Триозокиназа (АТФ: ГА-3-фосфотрансфераза). Много в печени.
ДАФ и ГА, полученные из фруктозы, вклю­чаются в печени главным образом в глюконеогенез. Часть ДАФ может восстанав­ливаться до глицерол-3-ф и участвовать в синтезе ТГ.
Нарушения метаболизма фруктозы
Причиной нарушения метаболизма фруктозы является дефект 3 ферментов: фруктокиназы, альдолазы В, триозокиназы.
Доброкачественная эссенциальная фруктозурия связана с недостаточностью фруктокиназы , клинически не проявляется. Фруктоза накапливается в крови и выделяется с мочой, где её можно обнару­жить лабораторными методами. Частота 1:130 000.
Наследственная непереносимость фруктозы частая патология, воз­никает при генетически дефек­те альдолазы В (аутосомно-рецессивная форма). Она проявляется, когда в рацион добавляют фрукты, соки, сахарозу. После приёма пищи, содержащей фрук­тозу возникает рвота, боли в животе, диарея, гипогли­кемия и даже кома и судороги . У маленьких детей и подростков развиваются хрони­ческие нарушения функций печени и почек . Болезнь сопро­вождается накоплением фруктозо-1-ф, который ингибирует активность фосфоглюкомутазы, поэтому происходит торможение распада гликогена и развивается гипогликемия . Как следствие, ускоряется мо­билизация липидов, окисление жирных кис­лот и синтез кетоновых тел. Повышение кетоновых тел может привести к метаболическому ацидозу.
Результатом торможения гликогенолиза и гликолиза является снижение синтеза АТФ. Кроме того, накопление фосфорилированной фруктозы ведёт к нарушению обмена неорга­нического фосфата и гипофосфатемии . Для пополнения внутриклеточного фосфата ускоряется распад адениловых нуклеотидов. Продукты распада этих нуклеотидов включаются в катаболизм, проходя стадии образования гипоксантина, ксантина и, наконец, мочевой кис­лоты. Повышение количества мочевой кислоты и снижение экскреции уратов в условиях мета­болического ацидоза проявляются в виде гиперурикемии . Следствием гиперурикемии может быть подагра даже в молодом возрасте.
Галактоза образуется в кишечнике в результа­те гидролиза лактозы. Превращение галакто­зы в глюкозу происходит в печени в реакции эпимеризации в виде УДФ-производного.
Галактокиназа (АТФ: галактозо-1-фосфотрансфераза) фосфорилирует галактозу.
Галактозо-1ф-уридилтрансфераза замещает галактозой остаток глюкозы в УДФ-глюкозе с образованием УДФ-галактозы.

Эпимераза (УДФ-галактозо-УДФ-глюкозо-изомераза) — НАД-зависимый фермент, катализирует эпимеризацию ОН группы по С4 углеродному атому, обеспечивая взаимопревращения галактозы и глюкозы в составе УДФ.
Образованная глюкозо-1-ф может включаться в: 1) синтез гликогена; 2) превращение в свободную глюкозу; 3) катаболизм, сопряжённый с синтезом АТФ, и т.д.
Нарушения метаболизма галактозы
Галактоземия обусловленна наследствен­ным дефектом любого из трёх ферментов, включающих галактозу в метаболизм глюкозы.
Галактоземия , вызванная недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ) имеет несколько форм, про­является рано, и особенно опасна для детей, так как материнское молоко, содержит лактозу. Ранние симптомы дефекта ГАЛТ: рвота, диарея, дегидратация, уменьше­ние массы тела, желтуха . В крови, моче и тканях повышается концентрация галактозы и галак­тозо-1-ф. В тканях глаза (в хрусталике) галактоза восстанавливается альдоредуктазой (НАДФ) с образованием галактитола (дульцита). Галактитол накапливается в стекловид­ном теле и связывает большое количество воды, чрезмерная гидратация хрусталика приводит к развитию катаракты, которая на­блюдается уже через несколько дней после рож­дения. Галактозо-1-ф ингибирует активность ферментов углеводного обмена (фосфоглюкомутазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).
Га­лактозо-1ф оказывает токсическое действи­е на гепатоциты: возникают гепатомегалия, жи­ровая дистрофия. Галактитол и га­лактозо-1-ф вызывают почечную недостаточность. Отмечают нарушения в клетках полушарий го­ловного мозга и мозжечка, в тяжёлых случаях — отёк мозга, задержку умственного развития, воз­можен летальный исход.
Некоторые дефекты в строении ГАЛТ при­водят лишь к частичной потере активности фер­мента. Поскольку в норме ГАЛТ присутствует в организме в избытке, то снижение его актив­ности до 50%, а иногда и ниже может клини­чески не проявляться.
Лечение заключается в удалении галактозы из рациона.
Педфак. Особенности катаболизма моносахаридов у новорожденных и детей
У детей активен УДФ-глюкоза УДФ-галактоза путь. У взрослых этот путь неактивен. У новорожденных низкая активность ПФШ. При рождении у ребенка происходит переключение катаболизма глюкозы с анаэробного на аэробный путь. Вначале преобладает использование липидов.
ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
Зав. каф. проф., д.м.н.

Тема: Пентозофосфатный шунт и глюконеогенез,

регуляция углеводного обмена.

Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический. 2 курс.
Глюконеогенез – синтез глюкозы из веществ неуглеводной природы. Его основной функцией является поддержание уровня глюкозы в крови в период длительного голодания и интенсивных физических нагрузок. Основными субстратами глюконеогенеза являются лактат, глицерол, аминокислоты. Глюконеогенез является обратным процессом гликолиза, который протекает в цитоплазме и матриксе митохондрий. Необратимые реакции гликолиза (1, 3 и 10), катализируемые гексокиназами, фруктокиназами и пируваткиназами обходятся с участием 4 специфических ферментов глюконеогенеза: пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируват-карбоксикиназы, фруктозо-1,6-фосфотазы и глюкозо-6-фосфотазы. Кроме того, в глюконеогенезе участвуют ферменты ЦТК, например, малат ДГ.

http://mirznanii.com/a/155120-5/lektsii-po-biokhimii-uglevodov-5

Добавить комментарий

1serdce.pro
Adblock detector