Ингибиторы циклооксигеназы

Ингибиторы циклооксигеназы

Ингибиторы циклооксигеназы — самые распространенные анальгетики, которые хорошо помогают при наиболее частых видах боли и продаются без рецепта. Они хорошо всасываются в ЖКТ и обычно не оказывают побочного действия — если их принимать лишь эпизодически.
При эритромелалгии эффективны ингибиторы циклооксигеназы (например, аспирин ), при этом уровень тромбоцитов можно не снижать.
Широко используемыми ингибиторами циклооксигеназы являются нестероидные противовоспалительные агенты Установлено, что аспирин избирательно ацетилирует остаток Сер-530 циклооксигеназы , что блокирует доступ AA к субстратсвязывающему участку фермента.
Ингибиторы циклооксигеназы применяют для обезболивания при метастазах в кости , паранеопластических лихорадке и периостите . Выделяют неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы-1 и ингибиторы циклооксигеназы-2. Циклооксигеназа-1 обнаруживается в большинстве тканей, участвует в регенерации слизистой желудка и оказывает влияние на функции почек и тромбоцитов. Циклооксигеназа-2 вырабатывается в ответ на воспаление. Неизбирательные ингибиторы могут вызывать язвы желудка и желудочно-кишечные кровотечения , а также обратимо нарушать функции тромбоцитов. При применении ингибиторов циклооксигеназы-2 достоверно ниже повреждающее действие на слизистую ЖКТ и антиагрегантный эффект. Для уменьшения побочного эффекта НПВС на слизистую ЖКТ одновременно назначают Н2-блокаторы или ингибиторы Н+,К+-АТФазы , например омепразол , 20 мг внутрь 1 раз в сутки. Также применяют мизопростол , 100 мкг внутрь 2 раза в сутки.
— Ибупрофен , 200-800 мг 4 раза в сутки.
— Напроксен , 250-750 мг 2 раза в сутки.
— Кетопрофен , 50 мг 4 раза в сутки.
— Оксапрозин , 600-1200 мг 1 раз в сутки.
— Индометацин , 25-75 мг 3 раза в сутки.
— Сулиндак , 150-200 мг 2 раза в сутки.
— Диклофенак , 50-75 мг 2?3 раза в сутки.
— Пироксикам , 10-20 мг 1 раз в сутки.
— Набуметон , 500-1000 мг 2 раза в сутки.
— Этодолак , 400-600 мг 2 раза в сутки.
— Целекоксиб , 100-200 мг внутрь 1-2 раза в сутки.
— Мелоксикам , 7,5 мг внутрь 1-2 раза в сутки.
Кеторолак (НПВС для в/м и в/в введения), 30 мг в/м или в/в однократно, затем 15 мг каждые 6 ч (не более 5 сут).

http://humbio.ru/humbio/har/00294c56.htm

Целекоксиб – первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2

Для цитирования: Насонов Е.Л. Целекоксиб – первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2 // РМЖ. 1999. №12. С. 580
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые регулярно принимает подавляющее большинство больных ревматическими заболеваниями, относятся к числу наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств [1, 4]. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, современные НПВП имеют определенные недостатки. Даже кратковременный прием этих препаратов в низких дозах может приводить к развитию побочных реакций, в первую очередь к развитию язвенно-некротического поражения желудочно-кишечного тракта, (ЖКТ), которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья пациентов [3]. Особенно высок риск осложнений лекарственной терапии НПВП у лиц пожилого и старческого возраста, являющихся основными “потребителями” НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к разработке препаратов нового поколения, сохраняющих все положительные (высокая противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность) качества современных НПВП, но менее токсичных [4].
Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, несомненно, является препарат целекоксиб, который по химической структуре представляет собой 4-[5-(метилфенил)-3-(трифлюлолметил)-1Н-пиразол-I-ил]бензинсульфонамид) [11]. Целекоксиб в настоящее время зарегистрирован и разрешен к клиническому применению для лечения остеоартрита (ОА) и ревматоидного артрита (РА) в США и некоторых других странах, в том числе и в России.
Следует особо подчеркнуть, что результаты экспериментальных исследований целекоксиба фактически послужили первым достоверным подтверждением гипотезы о том, что именно ингибиция ЦОГ-2, в отсутствие подавления ЦОГ-1, позволяет контролировать развитие простагландинзависимого воспаления и боли [12, 13]. В опытах in vitro было установлено, что введение целекоксиба крысам с адъювантным артритом на 80-85% уменьшает выраженность воспалительного отека и гиперальгезии. Это эквивалентно эффекту полной терапевтической дозы неселективного ингибитора ЦОГ-1 и ЦОГ-2 индометацина и незначительно уступает дексаметазону, который блокирует ЦОГ-2 на уровне экспрессии иРНК этого изофермента [12, 14]. В опытах in vitro было показано, что в зависимости от метода тестирования, препарат примерно в 10–3000 раз селективней к ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 и значительно превосходит в этом отношении традиционные НПВП [15].
Принципиально важное значение имеют данные о том, что in vivo 50%-ингибиция ЦОГ-1-зависимого синтеза ПГ в желудке достигается при концентрации препарата более 200 мг/кг, в то время как для полного подавления ЦОГ-2 зависимого синтеза ПГ в зоне воспаления достаточно 0,2 мг/кг (табл. 1). Это уникальное свойство препарата связано с особенностями его химической структуры (рис. 1). Полагают, что боковая полярная сульфонамидная группа проникает к активному центру ЦОГ-2, локализующемуся внутри специфической гидрофильной боковой “полости”, и неконкурентно зависимым от времени образом ингибирует его активность. Напротив, другая часть молекулы располагается в гидрофобном центральном канале ЦОГ-1, но очень слабо взаимодействует с его активным участком, не вызывая значимого подавления активности этого изофермента [15].
Целекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, что затрудняет создание лекарственной формы для парентерального введения. Метаболизм препарата происходит в печени (>70%) с последующей билиарной экскрецией и зависит от активности цитохрома Р4502С9. При этом образуются инертные метаболиты, которые не проявляют ингибирующей активности в отношении ЦОГ-1 или ЦОГ-2.
При пероральном приеме биодоступность препарата составляет 75%. Прием пищи увеличивает (на 7—20%), а антацидов снижает (на 25%) биодоступность, однако это не оказывает какого-либо влияния на клиническую эффективность препарата. Белково-связывающая способность препарата очень высока и достигает 97%. При приеме препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки его максимальная концентрация в плазме крови составляет 1500 нг/мл, что существенно выше ожидаемого терапевтического уровня (300 нг/мл). С учетом периода полужизни (10–12 ч), это позволяет применять препарат в дозе 200 мг 1 раз в день, по крайней мере при ОА. Линейный профиль фармакокинетики целекоксиба сохраняется даже при приеме в дозе, в 3 раза превышающей терапевтическую (1200 мг/сут). Примечательно, что у лиц пожилого возраста и у больных с умеренной печеночной недостаточностью существенных клинически значимых изменений фармакокинетики целекоксиба не отмечено.
По данным клинических испытаний фазы II эффективная доза препарата у больных ОА составляет 100–400 мг/сут, а РА – 200–800 мг/сут [7].
Анальгетический эффект целекоксиба был продемонстрирован на классической модели зубной и постоперационной боли [16, 17]. Установлено, что у пациентов, подвергнувшихся стоматологическим операциям, по анальгетической активности препарат в дозе 100 или 400 мг превосходит плацебо [16] и не уступает аспирину [17].
Длительные (6–12 мес) двойные слепые плацебо-контролируемые и сравнительные (с другими НПВП) клинические испытания эффективности и безопасности целекоксиба были проведены более чем у 11 000 больных ОА с преимущественным поражением коленного и тазобедренного суставов и РА, причем 35% больных были в возрасте старше 65 лет [18–23].
Установлено, что целекоксиб (400 мг) сходен по эффективности с такими широко применяемыми препаратами, как напроксен (500 мг 2 раза в сутки) и диклофенак (75 мг 2 раза в сутки), и достоверно превосходит плацебо по влиянию на такие параметры, как качество жизни и физическая активность пациентов [24].
В процессе клинических испытаний особое внимание было уделено безопасности лечения, которая была оценена на очень большом клиническом материале (более 4700 больных), в том числе с помощью серийных эндоскопических исследований верхних отделов ЖКТ. Результаты, полученные при исследовании здоровых добровольцев, показали, что выраженность эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка на фоне лечения целекоксибом в дозе 100–200 мг/сутки в течение 7 дней такая же, как и при приеме плацебо, и существенно меньше, чем при приеме напроксена (500 мг 2 раза в сутки) [25]. В процессе длительного (3–6 мес) динамического эндоскопического исследования больных ОА и РА было установлено, что частота образования язв в желудке и двенадцатиперстной кишке у больных, принимавших целекоксиб, не отличается от плацебо и существенно ниже, чем при приеме напроксена и диклофенака (табл. 2).
Заслуживают внимание данные о том, что, в отличие от других НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен и аспирин), при назначении целекоксиба добровольцам (даже в дозе 6 раз превосходящей терапевтическую) не отмечено нарушения агрегации тромбоцитов (ЦОГ-1 зависимый феномен) и подавления синтеза тромбоксана В2. Эти материалы хорошо согласуются с результатами анализа клинических испытаний о достоверном снижении частоты кровотечений, у больных, леченных целекоксибом по сравнению с другими НПВП (табл. 3).
При сопоставлении результатов клинических испытаний целекоксиба с данными литературы, касающимися частоты гастроэнтерологических побочных эффектов, возникающих на фоне лечения стандартными НПВП, оказалось, что использование целекоксиба позволяет примерно в 8 раз снизить частоту поражения ЖКТ (табл. 4). Для оценки распространенности язвенно-некротического поражения ЖКТ наряду с эндоскопическим исследованием, проводился тщательный мониторинг содержания гемоглобина, снижение уровня которого очень хорошо коррелирует с выраженностью скрытого желудочно-кишечного кровотечения. При динамическом исследовании уровня гемоглобина у 771 больных, получавших плацебо, 812 и 809 больных, леченных целекоксибом соответственно в дозе 100 мг и 200 мг 2 раза в сутки и 781 больных, получавших напроксен (500 мг 2 раза в сутки), установлено, что снижение содержания гемоглобина достоверно более выражено на фоне приема напроксена, чем целекоксиба (p [i]
Литература
1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний. Москва. М-СИТИ., 1996, 345 с.
1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний. Москва. М-СИТИ., 1996, 345 с.
2. Brooks P.M., R.O. Day. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities. N. Engl. J. Med. 1991; 324: 1716 – 25.
3. Wolfe M., Lichtenstein D.R., Sinhg G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1999; 24: 1888 – 99.
4. Penn E. Building a better aspirin. Science 1998; 280: 1191 – 2.
5. Masferrer J.L., Zweifel B.S., Seibert K., Needleman P. Selective regulation of cellular cyclooxygenase by dexamethasone and endotoxin in mice. J. Clin. Invest. 1990; 86: 1375 – 9.
6. Needleman P., Isacson P.C. The discovery and function of COX-2. J. Rheumatol. 1997; 24: 6 – 7.
7. Vane J. Towards a better aspirin. Nature 1994; 367: 215 – 216.
8. Pairet M., van Ryn J., Mauz A., et al. Differential inhibition of COX-1 and COX-2 by NSAID: a summary of results obtained using various test system. In: Selective COX-2 inhibitors. Pharmacology, Clinical effects and therapeutic potential. J. Vane, J. Botting eds. 1997. Kluwer Academic Publisher. 27 – 46.
9. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.. Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека. Терапевт. архив 1998; 5: 8 – 14.
10. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors. Lancet 1999; 353: 307 – 14.
11. Penning T.D., Talley J.J., Bertenshaw S.R., et al. Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors: identification of SC-58636 (celecoxib). J. Med. Chem. 1997; 40: 1347 – 65.
12. Anderson G.D., Hauser S.D., Bremer M.E., et al. Selective inhibition of cyclooxygenase-2 reveses inflammation and expression of COX-2 and IL-6 in rat adjuvant arthritis. J.Clin.Invest. 1996; 97: 2672 – 9.
13. Seibert K., Zhang Y., Leathy K., et al. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase-2 in inflammation and pain. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1994; 91: 12013 – 7.
14. Isakson P., Zweifel B., Masferrer J., et al. Specific COX-2 inhibitors: from bench to bedside. In: Vane J., Botting J, eds. Selective COX-2 inibitors: pharmacology, clinical effects and therapeutic potential. London: Willam Harvey Press, 1997; 127 – 33.
15. Gierse J.K., Hauser S.D., Creely D.P., et al. Expresssion and selective inhibition of the constitutive and inducible forms of human cyclooxigenase. Biochem. J., 1995; 305: 479 – 84.
16. Hubburd R.C., Mehkisch D.R., et al. SC-58635, a highly selective inhibitor of COX-2, is aneffective analgesis in acute post surgical pain model. J. Invest. Med. 1996; 44: 293A.
17. Mehlisch D.R., Hubbard R.C., et al. Analgesis efficasy and plasma levels of highly selective inhibitor of COX-2 (SC-58635) in patients with post-surgical dental pain. Clin. Oharmacol. Ther. 1997; 61: 195.
18. Celebrex data sheet. Searle,1999.
19. Geis G.S. Update on clinical developments with celecoxib, a new specific COX-2 inhibitor: what can we expect. Scand. J. Rheumatol. 1999; 28 (Suppl. 109): 31 – 7.
20. Geis G.S., Hubbard R., Callison D., Yu S., Zhao W. Safety and efficasy of celecocib, a specific COX-2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41 (Suppl.): S364.
21. Geis G.S., Steed H., Morant S., Naudin R., Hubbard R. Efficacy and safety of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41(Suppl.): S316.
22. Hubbard R.C., Koeper R., Yu S.S., et al. Pilot study of SC-58635, a COX-2, selective inhibitor, in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1997; 40 (Suppl. 9): S125.
23. Hubbard R.C., Geis G.S., Woods E., Yu S., Zhao W. Efficacy, tolerability and safety of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41: S196.
24. Zhao S.Z., Hatoum H.T., Hubbard A.C., et al. Effect of celecoxib, a novel COX-2 inhibitor, on health-related quality of life of patients with osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 1997; 40: S88.
25. Lanza F.L., Gallison D.A., Hubbard R.S., et al. A pilot study of the gastroduodenal effects of SC-58635, a COX-2-selecrive inhibitor. Arthritis Rheum. 1997; 40: (Suppl. 9): 372 abst.
26. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L., et al. Cyclooxygenase in biology and medicine. FASEB J. 1998; 12: 1063 – 73.
27. Kawamori T., Rao C.V., Seibert K., Reddy B.S. Chemopreventive activity of celecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, against colon carcinogenesis. Cancer Res. 1998; 58: 409 – 12.
28. MacDonald T.M., Morant S.V., Robinson G.C., et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continues exposure: cohort study. Brit. Med. J. 1997; 315: 1333 – 7.
29. Signh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am. J. Med. 1998: 108 (1B): 31S – 38S.

http://www.rmj.ru/articles/revmatologiya/Celekoksib__pervyy_specificheskiy_ingibitor_ciklooksigenazy-2/

Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы-2 при остеоартрозе

Опубликовано в журнале:
Consilium Medicum »» 2004, № 6 (2)
Е.С.Цветкова, Е.Ю. Панасюк, Н.Г.Иониченок, О.В.Рубцов
ГУ Институт ревматологии РАМН
Международное десятилетие костно-мышечных нарушений – глобальная акция, направленная на реализацию основной задачи – улучшение качества жизни пациентов, страдающих хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата (1).
Остеоартроз (по международной классификации – остеоартрит) – самое частое заболевание суставов, клинические проявления которого отмечаются почти у 20% населения земного шара, является одной из основных причин временной нетрудоспособности и инвалидности, уступая только ишемической болезни сердца. Современная ревматология, рассматривает остеоартрит как “гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и исходом, приводящими к полной потере хряща и повреждению субхондральной кости, синовиальной оболочки, внутрисуставных связок, суставной капсулы и периартикулярных мышц” (2,3,4).
Сложность патогенеза остеоартроза (ОА) определяется особым строением хрящевой ткани, важнейшая функция которой заключается в адаптации сустава к механической нагрузке и обеспечении движения. Гиалиновый суставной хрящ состоит из соединительно-тканного матрикса и клеточных элементов – хондроцитов, которым отводится ключевая роль в поддержании равновесия между синтетическими (анаболическими) и деструктивными (катаболическими) процессами (5). При возникновении ОА баланс нарушается в сторону преобладания катаболических процессов над анаболическими (6). Значительную роль при этом играют “провоспалительные” цитокины, прежде всего интерлейкин-1 (ИЛ-1), под действием которого хондроциты продуцируют протеолитические ферменты (матриксные металлопротеиназы), вызывающие дегенерацию коллагена и протеогликанов. При ОА происходит гиперпродукция хондроцитами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) – фермента, индуцирующего синтез простагландинов, принимающих участие в развитии воспаления и индуцибельной формы синтетазы оксида азота (фермент, регулирующий образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ и вызывающего апоптоз хондроцитов) (7). О важной роли воспаления в развитии ОА свидетельствуют наличие гиперплазии и мононуклеарной инфильтрации синовиальной оболочки, неотличимой от таковой при ревматоидном артрите; увеличение экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-kB, регулирующего синтез “провоспалительных” медиаторов, определенная связь между стойким повышением уровня СРБ и прогрессированием ОА (8). Выделение особого типа “воспалительного” ОА (9), для которого характерны стойкая утренняя скованность, стойкий синовит (нередко с выпотом в полость сустава), хроническая (в т.ч. ночная) боль, умеренной и даже выраженной интенсивности свидетельствует о необходимости проведения адекватной антивоспалительной терапии.
Современная концепция механизма действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) заключается в том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты препаратов данной группы зависят от ингибиции ЦОГ-2, а развитие побочных реакций определяется подавлением ЦОГ-1 – изоформ ЦОГ, регулирующих “провоспалительные” и “цитопротективные” простагландины(10). Данная концепция послужила основой для разработки нового класса НПВП, так называемых селективных ингибиторов ЦОГ-2, позволяющих диссоциировать понятие эффективности и безопасности при избирательном подавлении ЦОГ-2.
В последние годы получены новые факты о роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в норме и патологии, а также о ЦОГ-независимых механизмах эффективности действия НПВП: ингибиция провоспалительных цитокинов; образования супероксидных радикалов оксида азота, фосфолипазы С; фактора транскрипции NF-kB, участвующего в регуляции синтеза провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, что служит дополнительным (пусть пока на уровне эксперимента) обоснованием применения НПВП при ОА (11,12,13).
Обосновано предположение, что препараты со “сбалансированной” ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут иметь преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ-2 (так называемые коксибы), поскольку имеются данные, что в развитии воспаления и боли участвует не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, и установлена физиологическая роль ЦОГ-2-зависимого синтеза простагландинов (ПГ) в заживлении язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, овуляции, образовании простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия (снижение антитромботического эффекта) (14).
Углубление знаний и накопление клинических данных о механизмах действия НПВП позволили сформировать рабочую классификацию (15) и разделить все существующие НПВП на четыре группы:
1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты)
2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство “стандартных” НПВП)
3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид)
4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб)
При назначении НПВП пациентам ОА необходимо учитывать данную классификацию, поскольку основной целью терапии является достижение максимального лечебного эффекта и минимизация частоты и тяжести побочных реакций (ПР), т.е. безопасность лечения так как хронический характер боли вынуждает пациентов принимать НПВП по существу непрерывно на протяжении всей жизни. Однако даже кратковременный прием НПВП (даже в низких дозах) может приводить к развитию побочных реакций, угрожающих здоровью и жизни больных ОА. Проблема безопасности применения НПВП особенно актуальна для пациентов ОА, которые часто страдают другими болезнями (у 50% больных ОА в частности отмечается артериальная гипертензия), и вынуждены принимать различные лекарственные препараты. Необходимо знать, что большинство НПВП обладают способностью повышать артериальное давление, снижая эффективность ингибиторов АПФ и диуретиков, а также усугублять (или выявлять) застойную сердечную недостаточность. Риск обострения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у пациентов со скрытым течением ЗСН примерно равен риску тяжелых поражений желудочно-кишечного тракта, в связи с чем назначение НПВП отрицательно влияет на выживаемость больных. Следует учесть, что совместный прием НПВП и малых кардиопротективных доз аспирина с одной стороны увеличивают риск развития гастропатий, с другой – являются необходимым у лиц с поражением сердечно-сосудистой системы (антитромботический эффект) (16,17). Поэтому применение НПВП при ОА является сложной и неоднозначной проблемой. При выборе НПВП для лечения больных ОА следует (15) учитывать факторы риска возникновения побочных реакций (пожилой возраст, наличие “язвенного” анамнеза, наличие сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, прием непрямых антикоагулянтов и низких доз аспирина), селективность препаратов в отношении ЦОГ-2, совместимость с другими лекарственными средствами и возможное негативное влияние на хрящ (таблица 1). Единого мнения о воздействии НПВП на гиалиновый хрящ нет. По последним обобщенным данным (18),в исследованиях in vitro, индометацин и салицилат натрия подавляют синтез компонентов матрикса хряща, а мелоксикам и нимесулид увеличивают синтез компонентов матрикса хряща и предотвращают апоптоз хондроцитов. В клинических исследованиях отрицательное влияние на течение ОА подтверждено только для индометацина, в связи с чем он не показан для терапии данного заболевания. Наибольшими негативными свойствами из стандартных НПВП обладает пироксикам, в связи с чем его применение следует максимально ограничить при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов риска ПР. Очень высок риск возникновения тяжелых гастроэнтерологических осложнений у кеторолака триметамина (19), поэтому его применение для уменьшения “хронической” боли нежелательно.
У пожилых пациентов ОА с факторами риска возникновения ПР, а также у лиц с сопутствующей патологией, препаратами выбора, несомненно, являются ингибиторы ЦОГ-2, которые в настоящее время рекомендованы Американской коллегией ревматологов комитетом экспертов Европейской антиревматической лиги для лечения ОА крупных суставов (23, 28).
К препаратам данной группы относятся нимесил (нимесулид), применяемый в суточной дозе 200 мг, и проявляющий анальгетическую и антивоспалительную активность, сопоставимую с диклофенаком и пироксикамом. По спектру и частоте ПР (особенно у лиц старше 65 лет при наличии артериальной гипертензии и сердечной недостаточности) препарат близок к группе так называемых коксибов (22). Первый коксиб, внедренный в клиническую практику – целекоксиб (в суточной дозе 100-200 мг), обладающий лучшим гастроэнтерологическим профилем переносимости по сравнению с ибупрофеном и диклофенаком; низкой частотой печеночных и почечных ПР (24). Для снижения риска тромботических осложнений, как следует из опубликованных исследований (9) пациентам с факторами риска целекоксиб следует сочетать с низкими дозами аспирина.
Наиболее широко и разносторонне изученным является первый селективный ингибитор ЦОГ-2 – мелоксикам (мовалис)(25,26,27).
Селективность мовалиса в отношении ЦОГ-2, продемонстрированная с использованием всех существующих экспериментальных методов, сопоставима с коксибами. Мовалис используется в клинической практике с 1995г. Эффективность и безопасность мовалиса установлены с соблюдением всех современных требований доказательной медицины в более чем 230 клинических исследований длительностью до 1.5 лет, в том числе при ОА. Результаты клинических исследований подтверждены данными применения препарата в широкой клинической практике.
Среди всех препаратов, избирательно подавляющих ЦОГ-2, только мовалис рекомендован для лечения остеоартроза, ревматоидного артрита и болезни Бехтерева и к настоящему времени более 100 млн. больных большинства стран мира получают лечение именно этим препаратом. Очень важно, что результаты применения мовалиса в широкой клинической практике, в том числе у больных с факторами риска возникновения побочных реакций (пожилой возраст, язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки в анамнезе, одновременный прием «кардиопротективных» доз аспирина и др.) подтвердили, что препарат обладает оптимальным соотношением «польза/риск» и его назначение дает фармакоэкономическую выгоду.
Фармакокинетические свойства мовалиса дают возможность принимать препарат один раз в день, что способствует соблюдению пациентами режима лечения, особенно при непрерывной терапии тяжелых хронических РЗ. Мовалис может применяться у лиц, пожилого возраста, при небольших нарушениях функции почек и печени, т.к. обладает очень низкой нефро и гепатотоксичностью. Всасывание и распределение мовалиса при его сочетанном применении с антацидами, циметидином, дигоксином и фуросемидом не ухудшается, что особенно важно для больных пожилого возраста.
При проведении мета анализа 10 рандомизированных строго контролируемых исследований у более чем 20 тысяч больных, установлено, что терапия мовалисом позволяет уменьшить риск возникновения желудочно-кишечных осложнений на 36%, снизить частоту тяжелых поражений (язвы, перфорации, кровотечения) на 48% по сравнению с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном (25)
Риск возникновения гастроэнтерологических побочных реакций меньше даже у лиц, получающих сочетанную терапию мовалисом и кардиопротективными дозами аспирина (26).
Особый интерес представляют данные, обобщающие результаты применения различных доз мовалиса у 27000 больных, которые подтверждают, что терапия мовалисом (по сравнению со стандартными НПВП) не увеличивает риск развития кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, ЗСН, артериальная гипертензия) и не обладает нефро- и гепатотоксичностью. Кроме того, в последнее время получены очень интересные данные о возможном кардиопротективном действии мовалиса у больных с острым коронарным синдромом. Это исследование подтверждает принципиальное отличие мовалиса от других ингибиторов ЦОГ-2, назначение которых может, по некоторым данным, приводить к увеличению частоты инфаркта миокарда и тромботических осложнений.
При сравнении частоты тромбоэмболических (ТЭ) осложнений (сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и тромбозов периферических вен) в обычных клинических условиях, когда пациентам ОА крупных суставов назначали мовалис или целебрекс и в дальнейшем проводили в течение 6 месяцев мониторинг нежелательных явлений, различий в частоте тромбозов периферических вен и сердечно-сосудистых осложнений не выявлено (29). Было обнаружено относительное повышение частоты цереброваскулярных ТЭ при приеме целекоксиба по сравнению с мовалисом.
В отличие от других ингибиторов ЦОГ-2 мовалис обладает особыми преимуществами. Недавно разработанные парентеральные формы позволяют обоснованно рекомендовать мовалис для купирования обострения хронической боли при ОА (27). При внутримышечном введении обезболивающий (и противовоспалительный) эффекты проявляются через 30-50 минут и сохраняются как минимум 5-6 часов. При внутримышечном введении любого НПВП необходимо убедиться в хорошей местной и системной переносимости, поскольку последняя не зависит от пути введения. Мовалис не вызывает очагового некроза в месте введения и его внутримышечное введение не приводит к повышению уровня кратинфосфокиназы в отличие от кетопрофена, диклофенака и пироксикама.
Системные побочные реакции при назначении мовалиса внутримышечно (15 мг в 1.5 мл) от 3 до 7 дней по частоте и спектру не отличались от плацебо.
Последовательное, «ступенчатое» назначение мовалиса внутримышечно, затем per os, является эффективной схемой лечения обострения хронической боли при ревматических заболеваниях и может быть альтернативой применения стандартных НПВП.
Особый аспект безопасного применения мовалиса – это возможность его назначения при проведении ортопедических операций, т.к. недавно было установлено, что использование мовалиса позволяет в среднем снизить кровопотерю на 17% по сравнению с диклофенаком и набуметоном.
Преимуществом мовалиса является также отсутствие отрицательного влияния на суставной хрящ, т.к. в терапевтических концентрациях он не подавляет образование полноценных протеогликанов, в отличие от других НПВП, снижает уровень ряда ферментов, разрушающих хрящ, и может рассматриваться как «хондронейтральный» и даже как «хондропротективный» препарат.
Поскольку лечение ОА является очень сложной, по существу общетерапевтической проблемой, использование мовалиса представляется реальной перспективой, минимизации риска осложнений при сохранении высокой эффективности.
Характеристика НПВП, рекомендованных для лечения остеоартроза

http://medi.ru/info/11960/

Что такое ингибиторы ЦОГ 1 и ЦОГ 2

Воспаление – это патологическая реакция, возникающая в организме в ответ на повреждение. Этот защитный процесс представляет собой каскад сложных биохимических и биологических реакций, одна из ступеней которого — активация специфических ферментов – циклооксигеназ. О том, что такое циклооксигеназы и какова их роль в развитии воспаления, пойдет речь в нашей статье.

Воспаление с точки зрения медицины

Чтобы понять, как работают циклооксигеназы, необходимо разобрать этапы формирования воспалительного процесса.
В ответ на различные повреждения в организме человека развивается воспаление. Этот процесс характеризуется покраснением, повышением температуры, болью и отеком. Симптомы воспаления возникают под действием так называемых медиаторов воспаления. К ним относятся простагландины, лейкотриены, биологически активные вещества, лизосомальные ферменты.

Основные симптомы воспаления возникают под действием простагландинов.
Справка. Простагландины – это белки, которые способствуют выходу жидкости из сосудов в межклеточное пространство, что вызывает отек тканей. Они же провоцируют раздражение нервных окончаний, за счет чего во время воспаления появляется боль. Также под действием простагландинов усиливается местный кровоток и возникает покраснение и повышение температуры.
Важно знать, что простагландины выполняют не только функцию медиаторов воспаления. Они обладают рядом эффектов и выполняют множество важнейших функций в различных органах и системах. Простагландины способствуют расширению бронхов, снижению сосудистого сопротивления, повышению секреции слизи в желудке, снижению кислотности желудочного сока и др.
Простагландины появляются в организме человека в процессе воздействия циклооксигеназ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) на арахидоновую кислоту. Что такое ЦОГ-1 и ЦОГ-2, рассмотрим ниже.

Что такое циклооксигеназы

Циклооксигеназы – это ферменты, которые представляют собой большие белковые молекулы с высокой молекулярной массой. Их основная задача – катализировать синтез, т. е. ускорить соединение простагландинов из арахидоновой кислоты.
Существует несколько типов оксигеназ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3.
Циклооксигеназа первого типа – это так называемая базовая циклооксигеназа. Этот фермент в норме синтезируется в организме и превращает арахидоновую кислоту в простагландины, которые участвуют в развитии нормальных биологических реакций. Эти простагландины не являются медиаторами воспаления. Они способствуют формированию слизистой желудка, препятствуют спазму дыхательных путей, снижают напряжение сосудистой стенки, регулируют нормальную активность тромбоцитов.
Циклооксигеназа второго типа – специфический фермент, который срабатывает только в ответ на воспаление. Именно с деятельностью этой оксигеназы связаны основные клинические проявления воспаления, а именно боль, покраснение, отек, повышение температуры.
До недавнего времени считалось, что существует только 2 вида циклооксигеназ. Однако в конце XX века были опубликованы результаты исследований американских ученых, которые доказывают существование еще одного, третьего, типа оксигеназ.
Этот вид находится в основном тканях центральной нервной системы и во время воспаления повышает чувствительность центра терморегуляции, что провоцирует активацию нескольких регуляторных механизмов и повышение температуры тела человека. Других эффектов, помимо повышения температуры тела, у этого фермента нет.

Ингибиторы циклооксигеназ

Ингибиторы циклооксигеназ – это химические вещества, которые блокируют синтез простагландинов из арахидоновой кислоты путем выключения циклооксигеназ. Они бывают селективными и неселективными.
Неселективные ингибиторы блокируют деятельность не только провоспалительной циклооксигеназы (ЦОГ-2), но и базовой – ЦОГ-1. С этим связаны все негативные побочные эффекты этой разновидности химических соединений.
Помимо снижения воспалительного процесса в организме человека также приостанавливается синтез «хороших» простагландинов. Снижаются защитные силы слизистого барьера желудка, что провоцирует формирование язв и эрозивных гастритов. Снижение количества простагландинов может стать причиной спазма гладких мышц дыхательных путей и спровоцировать удушье.
Из-за недостаточности простагландинов в кровяном русле происходит спазм сосудов и образуются участки ишемии (с недостаточным поступлением кислорода), а затем и некроза (отмирания клеток). Такие участки образуются в любом органе человека, что существенно снижает его функцию.
Кроме того, простагландины отвечают за нормальное функционирование тромбоцитов. При их недостатке тромбоциты теряют свою способность к агрегации (склеиванию между собой), что может привести к образованию гематом и кровотечению.
Справка. Селективные ингибиторы циклооксигеназ действуют избирательно. Они блокируют только провоспалительную разновидность ЦОГ. Это снижает количество побочных эффектов, т. к. «хорошие» простагландины синтезируются в прежнем режиме, останавливается синтез только медиаторов воспаления.

Лекарственные препараты

Основная фармакологическая группа препаратов, чей противовоспалительный эффект базируется именно на ингибировании (замедлении) деятельности циклооксиеназ, – это нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
К неселективным ингибиторам циклооксигеназ относятся такие препараты, как «Аспирин», «Индометацин«, «Кетопрофен«, «Ибупрофен», «Диклофенак» и другие. Эти препараты в разной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, поэтому вышеперечисленные нежелательные эффекты они тоже вызывают в разной степени.
К селективным ингибиторам циклооксигеназы относятся такие препараты, как «Целекоксиб», «Мелоксикам», «Нимесулид» и другие. Эти препараты минимально ингибируют ЦОГ-1. Их механизм действия связан с блокированием деятельности ЦОГ-2, поэтому при их применении нежелательные побочные реакции проявляют себя в минимальной степени.
Внимание! Самым неселективным считается «Аспирин». У этого препарата максимально выражены побочные реакции. Именно поэтому при необходимости его применения следует постоянно контролировать целостность слизистой оболочки желудка, системы гемостаза, состояние других органов и систем.
Существует также селективный ингибитор ЦОГ-3. Этот препарат называется «Парацетамол». Он останавливает работу ЦОГ-3 и снижает температуру человеческого тела. Однако других противовоспалительных эффектов он не оказывает – не снимает отек, не уменьшает боль и покраснение. Это связано с тем, что ЦОГ-3 не участвует в развитии реакций, соответственно, блокировка работы соединения не приведет к их уменьшению.

Заключение

Воспаление – это защитная реакция организма на действия со стороны чужеродного повреждающего агента. Она сопровождается развитием неприятных клинических проявлений, которые мешают нам в повседневной жизни. Чтобы вернуться в активную жизнь, используют НПВС – ингибиторы циклооксигеназ.
Не забывайте, что помимо основного эффекта (снижения воспаления), существуют и побочные. Не занимайтесь самолечением. Принимайте препараты этой группы только по назначению врача.

http://revmatolog.org/lechenie/medicamenty/ingibitory-tsog-1-i-tsog-2.html

ЦОГ-2: есть ли ингибиторы кроме НПВС

Циклооксигеназы (ЦОГ, ЦОГ-1, ЦОГ-2) представляют собой ферменты, которые отвечают за образование простаноидов, в том числе простагландинов, простациклинов и тромбоксана. Простагландины представляют собой медиаторы воспалительных и анафилактических реакций, а тромбоксаны – медиаторы сужения кровеносных сосудов. Циклооксигеназы (ЦОГ) катализируют превращение свободных жирных кислот простаноидов на два этапа.
Существует две изоформы циклооксигеназы ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
ЦОГ-1 вырабатывается в нормальных условиях и отвечает за агрегацию тромбоцитов, тонус сосудов, работоспособность почек, защиту желудочно-кишечного тракта.
ЦОГ-2 в обычных условиях в нормальных тканях организма отсутствует и образуется под воздействием некоторых цитокинов, которые запускают воспалительную реакцию. Именно ЦОГ-2 участвует в формировании воспаления и боли, например, при ревматоидном артрите или при перерождения клеток в метастатические.
Обычно ЦОГ-2 является одной из мишеней при лекарственном подавлении воспаления.

СХЕМА РАБОТЫ ЦОГ-1 И ЦОГ-2

ЦОГ-2: что это такое?

ЦОГ-2 является ферментом, используемым нашим телом для того чтобы произвести один из воспалительных белков под названием простагландин. Блокирование или подавление выработки ЦОГ-2 останавливает производство простагландина, тем самым уменьшает воспаление.
Путь производства ЦОГ-2 также участвует в регуляции роста клеток, запуске запрограммированной смерти клетки и в цитокиновой экспрессии.(1)

ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ ПРЕПАРАТОВ

Ингибирование ЦОГ-2

Ингибиторы ЦОГ-2

Торможение выработки ЦОГ-2 представляет собой механизм, посредством которого традиционные лекарственные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как ибупрофен или аспирин, уменьшают ощущение отека и боли.
Обычно НПВС ингибируют как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, фермент, который помогает защитить слизистую оболочку желудка. Поэтому длительное применение НПВС вызывает снижение иммунитета и повышает риск развития язв в желудке.(2,3)
Относительно недавно были созданы лекарственные препараты, которые способны целевым образом подавлять ЦОГ-2, однако длительный прием таких лекарств пока считается неопределенным в плане побочных эффектов.(4)
Кроме того, препараты ингибирующие ЦОГ-2 стимулирует стресс в сердечно-сосудистой системе и увеличивает риск сердечного приступа, повышения кровяного давления, развития сердечной или почечной недостаточностей.(5)
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) как ингибиторы ЦОГ-2 снижают способность крови к свертыванию, что представляет угрозу для людей с нарушением свертываемости крови. Повышенная склонность к кровотечениям, вызванным применением НПВС, также может ухудшить язвы желудка.(6 7)
К НПВС можно отнести такие препараты, как ибупрофен, аспирин диклофенак
К селективным ингибиторам ЦОГ-2 относятся целекоксиб, рефококсиб, зилеутон

Природные ингибиторы ЦОГ-2

ЦОГ-2 появляется только вследствие выработки организмом в результате воспалительной реакции.(8) Вместо того, чтобы подавлять воспалительную реакцию, удаление (уменьшение) базового воспаления – первоисточника может уменьшить выработку ЦОГ-2 в большинстве случаев.
Ученые предположили, что некоторые естественные ингибиторы ЦОГ-2, являющиеся альтернативой лекарственным препаратам, представляют собой более предпочтительный выбор по сравнению с препаратами НПВС.(9,10)

СХЕМА ВЛИЯНИЯ ИНГИБИТОРОВ цог-2 НА ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ТРОМБОЗА

ЦОГ-2 и различные заболевания

Воспаление

Из-за того, что ЦОГ-2 активирует воспалительные пути, она связана с развитием различных воспалений в организме.
Подавление выработки ЦОГ-2 считается потенциальной терапевтической целью для лечения воспаления мозга во время инсульта.(11)

Рак

Экспрессия ЦОГ-2 связана с повышением риска развития рака желудка.(12) Длительная и повышенная экспрессия ЦОГ-2 связана с развитием меланомы, формой агрессивного рака кожи.(13) Так как ЦОГ-2 играет важную роль в регулировании клеточной смерти, то этим можно объяснить связь этого фермента с раком в целом.(14)

СХЕМА ВЛИЯНИЯ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ НА РАЗВИТИЕ МНОЖЕСТВА ЗАБОЛЕВАНИЙ

Что повышает ЦОГ-2

К факторам, повышающим выработку ЦОГ-2, можно отнести следующие вещества:

  • Арахидоновая кислота. Эта кислота является прекурсором для ЦОГ-2, поэтому продукты питания или биологические добавки с арахидоновой кислотой увеличивают активность ЦОГ-2.(15)
  • Продукты питания с высоким содержанием Омега-6 ненасыщенной жирной кислоты может способствовать выработке большего количества арахидоновой кислоты. Подобные продукты способны снизить эффективность ингибиторов ЦОГ-2, как лекарственных, так и естественных.(16)

ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ОМЕГА-6 И ОМЕГА-3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ И РАЗВИТИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ

Факторы, которые снижают ЦОГ-2

Ученые предполагают, что несколько естественных альтернативных ингибиторов ЦОГ-2 имеют больше предпочтений в их выборе для длительного приема по сравнению с препаратами НПВС.(17)

Гормоны

Гормон прогестерон способен подавлять фактор NF-kB, который отвечает за активацию гена ЦОГ-2. Таким образом, гормон прогестерон способен уменьшить сократимость матки.(18)

СХЕМА ИНГИБИРОВАНИЯ ЦОГ-1 И ЦОГ-2 НЕКОТОРЫМИ ФЛАВОНОИДАМИ ИЗ РАСТЕНИЙ

Продукты питания

К продуктами питания, которые могут снижать выработку ЦОГ-2 наука относит:

  • Оливковое масло. Продукты питания с высоким содержанием полифенолов являются хорошими противовоспалительными источниками. Полифенолы способны подавлять производство ЦОГ-2.(19)
  • Виноград. Полифенолы винограда также способны подавлять рост выработки ЦОГ-2 (тестирование проводилось на мышах).(20)
  • Мангостин (гамма-мангостин) из Гарцинии (21)
  • Все ягоды богатые антоцианами (особенно малина) (22)
  • Авокадо (вещество Persenone A) (23)
  • Банан (24)
  • Цитрусовые (25)
  • Продукты питания с высоким содержанием витамина D (26)
  • Грибы. Считаются хорошими ингибиторами ЦОГ-2 с общими противовоспалительными свойствами (27)
  • Куркума (куркумин) способен остановить производство ЦОГ-2, предотвращая транскрипцию (28)
  • Имбирь считается одним из самых сильных подавителей ЦОГ-2 (29)
  • Мускатный орех. Вещество myristinis из мускатного ореха селективно ингибирует ЦОГ-2 (30)
  • Алоэ вера. Вещество aloesin из алоэ вера ингибирует ЦОГ-2 (31)
  • Вещества или биологические добавки

    Этот перечень содержит вещества, которые в составе продуктов питания или в виде биологических добавок способны снижать выработку ЦОГ-2:

  • Рыбий жир (32)
  • Птеростильбен (33)
  • Кофейная кислота (34)
  • Бутират (35)
  • Ресвератрол (36,37,38)
  • Пирролохинолинхинон (витамин В14) (39)
  • Ретиноевая кислота (40)
  • Кверцетин (41)
  • Экстракт граната, гранат (42, 53)
  • Пикногенол (43)
  • Розмариновая кислота. Считается сильным ингибитором ЦОГ-2 (44)
  • Глюкозамин (45,46)
  • Китайский шлемник (47, 48)
  • Спирулина (49)
  • Астаксантин (50)
  • Бромелайн (51)
  • Хризин (52)
  • Корица (54)
  • Босвеллия (55)
  • Ива белая (близка к действию аспирина) (56)
  • Черный тмин (57)
  • Ройбуш (58)
  • Крапива (59)
  • Горькая дыня (60)
  • Cardomonin из Альпиния katsumadai (61)
  • Экстракт из оливковых листьев (62)
  • Тулси (63)
  • Фенхель (64)
  • Липоевая кислота (65)
  • Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
  • Астрагал (67)
  • Ремания клейкая (68)
  • Берберин (69)
  • Сульфорафан (70)
  • Расторопша (71)
  • Рейши (72)
  • Лён (73)
  • Цинк (74)
  • Мёд (75)
  • Соя (76)
  • Теанин из чая (77)
  • Чеснок (78)
  • Ликопен (79)
  • Эпимедиум (80)
  • Эмодин (81)
  • Черника (82)
  • Урсуловая кислота (83)
  • Натрия бензоат (84)
  • Паприка (85)
  • Перилла (86)
  • Клопогон (87)
  • Эхинацея пурпурная (88)
  • Экстракт полыни (89)
  • Лоза бога грома (90)
  • Андрографис (91)
  • Женьшень (92)
  • EGCG (из чая, особенного зеленого) (93)
  • Ромашка (94)
  • Селен (95)
  • Источники информации

  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21275453
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10348929
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10348929
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20498929
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10348929
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27719647
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17612044
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17612044
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27719647
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26200194
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3062590/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21275453
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28231855
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21275453
  • http://www.physiology.org/doi/abs/10.1152/ajpcell.00038.2012
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3099718/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27719647
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16772530?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22595400
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11923588?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11754876?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15997850
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11193428?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10909271?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18297687
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
  • https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
  • https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
  • https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
  • http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224
  • Информация на этом сайте не была оценена какой либо медицинской организацией. Мы не стремимся диагностировать и лечить любые болезни. Информация на сайте предоставляется только в образовательных целях. Вы должны проконсультироваться с врачом, прежде чем действовать исходя из полученной информации из этого сайта, особенно, если вы беременны, кормящая мать, принимаете лекарства, или имеете любое заболевание.

    http://kodelife.ru/cog-2-est-li-ingibitory-krome-npvs/

    Добавить комментарий

    1serdce.pro
    Adblock detector